Персонализированные мРНК-вакцины против рака: первые регистрационные испытания

Персонализированные онковакцины основаны на индивидуальном секвенировании опухоли пациента, выявлении уникальных мутаций (неоантигенов), синтезе мРНК, кодирующей эти антигены, и формуляции в LNP. После введения вакцины иммунная система пациента «учится» распознавать опухоль.

Ключевые программы

mRNA-4157 / V940 (Moderna + Merck) — против меланомы IIIb-IV стадии после хирургии. Фаза 2b показала снижение риска рецидива на 44% в комбинации с pembrolizumab. Третья фаза (V940-001) идёт.

BNT122 / autogene cevumeran (BioNTech + Genentech) — против поджелудочной железы и других. Особо впечатляющие данные: у 8 из 16 пациентов после операции PDAC и вакцины — отсутствие рецидива через 18 месяцев (исторически — >75% рецидивов).

Anaveon ANV419 + mRNA вакцина — комбинация селективного IL-2 агониста с персонализированной мРНК.

Технологический цикл

От биопсии опухоли до готовой вакцины обычно проходит 6–8 недель:

1. Биопсия опухоли + здоровой ткани;
2. WES или таргетное секвенирование, идентификация соматических мутаций;
3. In silico предсказание иммуногенных пептидов (NetMHC, BigMHC);
4. Дизайн мРНК-конструкции с 20–30 неоантигенами;
5. In vitro транскрипция, LNP-формуляция;
6. QC и release.

Какие реагенты нужны

Для in vitro транскрипции необходимы:

• Plasmid DNA с T7-промотором;
• Модифицированные нуклеотиды (m1Ψ-UTP, m5C-CTP);
• Cap-аналоги нового поколения (CleanCap AG, AU-1);
• Ионизируемые липиды и helper-lipids для LNP.

Соответствующие компоненты — в разделах малых молекул для РНК и ионизируемых липидов.

Перспективы

В ближайшие 3–5 лет ожидается:

• Регистрация первой персонализированной мРНК-вакцины (вероятно, mRNA-4157 для меланомы);
• Сокращение времени производства до 2–3 недель за счёт автоматизации;
• Расширение на колоректальный рак, NSCLC, гепатоцеллюлярный рак;
• Появление профилактических неоантигенных вакцин (Lynch-syndrome, BRCA-носители).