In vivo CAR-T: первые клинические испытания доставки CAR-mRNA с помощью LNP

Компания Capstan Therapeutics объявила о начале первой фазы клинических испытаний препарата CPTX-2309 — терапии, в которой CAR-mRNA доставляется в Т-лимфоциты пациента in vivo с помощью таргетированных липидных наночастиц. Это потенциально устраняет необходимость в лейкаферезе и сложном производстве клеточного продукта.

Принцип работы

Технология построена на двух ключевых элементах:

1. Таргетированная LNP — липидная наночастица, поверхность которой содержит anti-CD8 scFv-антитело, обеспечивающее доставку именно в цитотоксические Т-клетки;
2. mRNA, кодирующая CAR — транзиентный CAR-рецептор экспрессируется в течение 5–7 дней, после чего клетка возвращается в нормальное состояние.

Преимущества подхода

• Нет необходимости в индивидуальном производстве — терапия становится готовым продуктом;
• Стоимость потенциально снижается с 400 000$ до 5 000–15 000$;
• Транзиентный характер экспрессии снижает риск CRS и нейротоксичности;
• Возможность повторного введения.

Какие реагенты нужны

Для исследований in vivo CAR-T используются специальные классы ионизируемых липидов с pKa 6.0–6.4 (оптимальные для эндосомального высвобождения в Т-клетках), функционализированные PEG-липиды для конъюгации с антителами, а также cap-аналоги mRNA с модифицированными нуклеотидами (m1Ψ-UTP).

Соответствующие соединения собраны в разделе ионизируемых липидов, PEG-липидов и малых молекул для доставки РНК.

Конкуренты на рынке

Помимо Capstan, в гонке участвуют ReNAgade Therapeutics, Umoja Biopharma и Orna Therapeutics с собственными подходами к in vivo программированию иммунных клеток.