Биологическая активность
AA-T3A-C12 является ведущим анисамид-связанным липидоидом (AA-липидоид), выявленным в результате скрининга комбинаторной библиотеки для целевой доставки РНК к активированным фибробластам, что предлагает многообещающий подход к лечению фиброза печени. фиброз печени. Он синтезируется с помощью одноэтапного двухэтапного модульного метода, который сочетает в себе анизамид — лиганд сигма-рецепторов, сверхэкспрессирующийся на активированных звездчатых клетках печени (ЗКП) — с полиаминным ядром Т3А и эпоксидными хвостами С12, что обеспечивает эффективную инкапсуляцию миРНК в липидные наночастицы (ЛНЧ). In vitro ЛНЧ AA-T3A-C12 демонстрируют повышенное клеточное поглощение и подавление генов в активированных фибробластах, что зависит от связывания сигма-рецептора, что подтверждено исследованиями блокады галоперидола, и превосходят нецелевые аналоги и одобренные FDA ЛНЧ MC3 по селективности фибробластов. На мышиной модели фиброза печени, индуцированного CCl4, AA-T3A-C12/siHSP47 LNP достигает примерно 65% нокдауна белка теплового шока 47 (HSP47), ключевой фиброзной мишени, что приводит к значительному уменьшению отложения коллагена и облегчению фиброза, с хорошим профилем безопасности и без обострения повреждения печени.
Оригинал на английском
AA-T3A-C12 is a leading anisamide-tethered lipidoid (AA-lipidoid) identified through a combinatorial library screening for targeted RNA delivery to activated fibroblasts, offering a promising approach to treat liver fibrosis.AA-T3A-C12 is a leading anisamide-tethered lipidoid (AA-lipidoid) identified through a combinatorial library screening for targeted RNA delivery to activated fibroblasts, offering a promising approach to treat liver fibrosis. It is synthesized via a one-pot, two-step modular method that combines anisamide—a ligand for sigma receptors overexpressed on activated hepatic stellate cells (HSCs)—with a T3A polyamine core and C12 epoxide tails, enabling efficient siRNA encapsulation in lipid nanoparticles (LNPs). In vitro, AA-T3A-C12 LNPs exhibit enhanced cellular uptake and gene silencing in activated fibroblasts, dependent on sigma receptor binding, as confirmed by haloperidol blockade studies, and outperform non-targeted analogs and the FDA-approved MC3 LNPs in fibroblast selectivity.In a mouse model of CCl4-induced liver fibrosis, AA-T3A-C12/siHSP47 LNP achieves approximately 65% knockdown of heat shock protein 47 (HSP47), a key fibrotic target, leading to significant reduction in collagen deposition and fibrosis alleviation, with a good safety profile and no exacerbation of liver injury.
Химические свойства
- CAS №
- 2938207-23-7
- Брутто-формула
- C₆₅H₁₂₆N₄O₆
- Мол. масса
- 1059.72 г/моль
- SMILES
- OC(CCCCCCCCCC)CN(CC(O)CCCCCCCCCC)CCCN(CCCNC(C1=CC=C(OC)C=C1)=O)CCCN(CC(O)CCCCCCCCCC)CC(O)CCCCCCCCCC
- Синонимы
- AAT3AC12， AA T3A C12
3D-структура молекулы
Вращайте мышью · Колесо — масштаб
Хранение и физические свойства
- Условия хранения
- 1 года -20°C Publication: Ligand-tethered lipid nanoparticles for targeted RNA delivery to treat liver fibrosis-Nature Communications volume 14, Article number: 75 (2023)
Безопасность и документация
Только для научно-исследовательского применения. Не предназначено для использования у пациентов или в качестве лекарственного средства.