Биологическая активность
SH-BC-893 представляет собой водорастворимый, биодоступный при пероральном приеме синтетический сфинголипид, который запускает интернализацию переносчика питательных веществ, а также блокирует лизосомно-зависимые пути выработки питательных веществ в раковых клетках, активирует протеинфосфатазу 2А (PP2A), что приводит к неправильной локализации липидкиназы PIKfyve; избирательно убивает клетки, экспрессирующие активированную форму анаболического онкогена Ras in vitro и in vivo. SH-BC-893 увеличивает активность антисмысловых олигонуклеотидов (ASO) и малых интерферирующих РНК (siRNA) до 200 раз in vitro без проницаемости эндосом. Обработка SH-BC-893 удерживает эндоцитированные олигонуклеотиды во внелизосомальных компартментах, которые считаются более проницаемыми из-за частых событий деления и слияния мембран. Одновременное нарушение ARF6-зависимого рециклинга эндоцитов и PIKfyve-зависимого слияния лизосом было необходимо и достаточно для того, чтобы SH-BC-893 увеличил уровни нелизосомальных олигонуклеотидов и усилил их активность. У мышей пероральное введение SH-BC-893 увеличивало активность АСО в печени в 15 раз без токсичности. Что еще более важно, SH-BC-893 способствовал нокдауну целевой РНК в ЦНС и легких мышей, которым подкожно вводили дуплексные олигонуклеотиды с функционализированными холестерином или немодифицированные АСО соответственно. В совокупности эти результаты доказывают возможность использования небольшой молекулы, которая нарушает эндолизосомный транспорт, для улучшения активности олигонуклеотидов во внепеченочных тканях.
Оригинал на английском
SH-BC-893 is a water-soluble, orally bioavailable synthetic sphingolipid that triggers nutrient transporter internalization and also blocks lysosome-dependent nutrient generation pathways in cancer cells, activates protein phosphatase 2A (PP2A), leading to mislocalization of the lipid kinase PIKfyve; selectively kills cells expressing an activated form of the anabolic oncogene Ras in vitro and in vivo.SH-BC-893, increases the activity of antisense oligonucleotides (ASOs) and small interfering RNAs (siRNAs) up to 200-fold in vitro without permeabilizing endosomes. SH-BC-893 treatment trapped endocytosed oligonucleotides within extra-lysosomal compartments thought to be more permeable due to frequent membrane fission and fusion events. Simultaneous disruption of ARF6-dependent endocytic recycling and PIKfyve-dependent lysosomal fusion was necessary and sufficient for SH-BC-893 to increase non-lysosomal oligonucleotide levels and enhance their activity. In mice, oral administration of SH-BC-893 increased ASO potency in the liver by 15-fold without toxicity. More importantly, SH-BC-893 enabled target RNA knockdown in the CNS and lungs of mice treated subcutaneously with cholesterol-functionalized duplexed oligonucleotides or unmodified ASOs, respectively. Together, these results establish the feasibility of using a small molecule that disrupts endolysosomal trafficking to improve the activity of oligonucleotides in extrahepatic tissues.
Химические свойства
- CAS №
- 1841409-92-4
- Брутто-формула
- C₁₉H₃₂ClNO
- Мол. масса
- 325.92 г/моль
- SMILES
- Cl.OC[C@H]1[C@H](C2C=CC(=CC=2)CCCCCCCC)CCN1
- Синонимы
- Chembl4440140
3D-структура молекулы
Вращайте мышью · Колесо — масштаб
Хранение и физические свойства
- Условия хранения
- 2 года -20°C порошок, 2 недели 4°C в ДМСО, 6 мес. -80°C в ДМСО Publication: Simultaneous inhibition of endocytic recycling and lysosomal fusion sensitizes cells and tissues to oligonucleotide therapeutics-February 2023 Nucleic Acids Research DOI:10.1093/nar/gkad023
Безопасность и документация
Только для научно-исследовательского применения. Не предназначено для использования у пациентов или в качестве лекарственного средства.