Биологическая активность
JNJ-28583113 (JNJ28583113) - мощный, селективный, проникающий в мозг антагонист TRPM2 с IC50 126 нМ (hTRPM2). JNJ-28583113 демонстрирует аналогичную эффективность против видов шимпанзе и крыс TRPM2 с IC50 100 и 25 нМ, соответственно. JNJ-28583113 не демонстрирует значительной (IC50>10 мкМ) реактивности по отношению к PARP или PARG и панели для нескольких известных киназ, GPCR и ионных каналов, девяти других каналов TRP, за исключением TRPM5 (IC50 <1 мкМ). Блокировка TRPM2 с помощью JNJ-28583113 вызывала фосфорилирование субъединиц GSK3α и β в клетке. JNJ-28583113 также защищал клетки от гибели клеток, вызванной окислительным стрессом, а также от морфологических изменений, вызванных нецитотоксическими концентрациями H2O2. JNJ-28583113 притуплял высвобождение цитокинов в ответ на провоспалительные стимулы в микроглии. JNJ-28583113 проникал в мозг, но не подходил для системного дозирования, поскольку он был быстрым. метаболизируется in vivo, но фармакология JNJ-28583113 in vitro является лучшей в своем классе.
Оригинал на английском
JNJ-28583113 (JNJ28583113) a potent, selective, brain penetrant TRPM2 antagonist with IC50 of 126 nM (hTRPM2).JNJ-28583113 shows similar potency against species chimpanzee and rat TRPM2 with IC50 of 100 and 25 nM, respectively.JNJ-28583113 shows no significant (IC50>10 uM) reactivity towards PARP or PARG and a panel for multiple known kinases GPCRs and ion channels, nine other TRP channels with exception of TRPM5 (IC50<1 uM).Blocking TRPM2 via JNJ-28583113 caused phosphorylation of GSK3α and β subunits in cell assays.JNJ-28583113 also protected cells from oxidative stress induced cell death as well as morphological changes induced by non-cytotoxic concentrations of H2O2。JNJ-28583113 blunted cytokine release in response to pro-inflammatory stimuli in microglia.JNJ-28583113 was brain penetrant but not suitable for systemic dosing as it was rapidly metabolized in vivo, but the in-vitro pharmacology of JNJ-28583113 is the best in class.
Химические свойства
- CAS №
- 2765255-93-2
- Брутто-формула
- C₁₉H₂₁F₃N₂O₂
- Мол. масса
- 366.38 г/моль
- SMILES
- N1=C(C2=CC=C(C(F)(F)F)C=C2)C2CCCCCC=2N1CC(OCC)=O
- Синонимы
- 1(4H)-Cycloheptapyrazoleacetic acid, 5,6,7,8-tetrahydro-3-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-, ethyl ester; BDBM50575835; HY-149143; CHEMBL4878260; CS-0645754 и ещё 1
3D-структура молекулы
Вращайте мышью · Колесо — масштаб
Хранение и физические свойства
- Условия хранения
- 2 года -20°C порошок, 2 недели 4°C в ДМСО, 6 мес. -80°C в ДМСО
Безопасность и документация
Только для научно-исследовательского применения. Не предназначено для использования у пациентов или в качестве лекарственного средства.