Lipid GVS-18-B6

Биологическая активность

GVS-18-B6 представляет собой ионизируемый липид на основе кремниевого эфира, разработанный Женевентом, оптимизированный для доставки мРНК-ЛНЧ, характеризующийся короткоцепочечной триалкильной структурой с тремя алкильными цепями C10 (включая цис-двойную связь) и головной группой диметиламино (DMA), связанной через 4-углеродный спейсер (pKa ~ 6,15). Его составы LNP демонстрируют узкое распределение частиц по размерам (89 нм, PDI = 0,06), высокую эффективность инкапсуляции мРНК (90%) и pH-зависимый поверхностный заряд (-0,11 мВ при pH 7,5 против +2,69 мВ при pH 5,5), что способствует выходу из эндосом. In vivo GVS-18-B6 продемонстрировал превосходную экспрессию специфичной для печени мРНК (5,30×10⁷ пг EGFP/г печени, в 2,6× выше, чем MC3) с минимальным накоплением в селезенке (соотношение печень/селезенка 92:1 по сравнению с MC3 10:1), что объясняется быстрым неферментативным гидролизом его кремниевых эфирных связей. Этот механизм обеспечивает почти полный клиренс из печени в течение 6 часов у мышей и 24 часов у NHP, избегая длительного удержания органов (25% MC3 сохраняется в печени через 28 дней). По сравнению с эталонными образцами (MC3, SM-102, LP-01) GVS-18-B6 продемонстрировал повышенную эффективность в анализах гемолиза эритроцитов (pH 6,2), что указывает на более раннее разрушение эндосомальных мембран, и сохранял стабильность в течение 12-месячного хранения в замороженном состоянии или повторных циклов замораживания-оттаивания. Профилирование токсичности выявило минимальную иммуногенность (уровни MCP-1 0,58×10⁶ по сравнению с MC3 1,10×10⁶) и отсутствие повышения АЛТ/АСТ или индукции антител против ПЭГ у NHP после повторного введения. Его видо-независимый клиренс, низкие нецелевые эффекты и высокая переносимость (доза 6 мг/кг у мышей) делают GVS-18-B6 ведущим кандидатом для лечения хронических заболеваний, требующих частого введения мРНК.