Lipid PL40

Биологическая активность

PL-40 представляет собой ионизируемый липид, миметик кардиолипина, разработанный для высокоэффективной доставки мРНК к Т-клеткам без антител. ЛНЧ PL 40 обладают средним размером частиц 120 нм, зета-потенциалом -5,19 мВ и эффективностью инкапсуляции мРНК >80%, а также превосходной стабильностью в плазме (изменение размера ≤5% через 6 часов в сыворотке). Cryo-TEM выявляет полиэдрические наночастицы с разделенными фазами доменами, а SAXS подтверждает плотную упаковку мРНК (расстояние между d: ~3 нм против 6,64 нм в обычных ЛНЧ). AFM демонстрирует исключительную жесткость (высокий модуль изгиба), что обеспечивает селективное поглощение Т-клетками посредством актин-опосредованного эндоцитоза (> 2 × выше, чем у LNP ALC0315). В первичных Т-клетках человека LNP PL40 достигают> 90% трансфекции при дозе мРНК 0,5 мкг и поддерживают в > 100 раз более высокую экспрессию люциферазы, чем эталонные липиды. При доставке кольцевой РНК они продлевают экспрессию белка более чем на 5 дней с превосходным тропизмом к селезенке (соотношение селезенка:печень = 2,63). Важно отметить, что они перепрограммируют Т-клетки в функциональные CAR-T in vivo без конъюгации антител, избегая маркеров истощения (без усиления регуляции Tim-3/PD-1). С терапевтической точки зрения мРНК CAR, нацеленная на uPAR на основе PL40, уменьшает фиброз печени (коллаген↓50%, АЛТ↓50%) и тяжесть ревматоидного артрита (клинические показатели↓60%) путем очистки стареющих клеток. Гуманизированные CAR против uPAR, доставленные через PL40, демонстрируют почти полную цитотоксичность (>95%) в отношении клеток uPAR+, что подчеркивает клиническую возможность перевода.