Биологическая активность
F10T5 представляет собой липидную наночастицу (ЛНЧ), полученную из тетраэдрического тетрагидрофурана (ТГФ), с четырьмя кислотолабильными ацеталевыми хвостами, предназначенную для эффективной доставки мРНК в центральную нервную систему. Этот липид имеет ядро моно-ТГФ, конъюгированное с разветвленными гидрофобными цепями, которые уравновешивают липофильность (LogD ≈11) и способность к выходу из эндосом. Доклинические исследования показали, что ЛНЧ F10T5 обходят гематоэнцефалический барьер через менингеальные лимфатические сосуды (MLV) после подкожной инъекции в шею, демонстрируя в 40 раз более высокую экспрессию люциферазы головного мозга, чем одобренные FDA ЛНЧ SM102. Крио-ЭМ выявила сферические наночастицы (диаметром ~ 170 нм) с 91,9% инкапсуляцией мРНК. В клетках Neuro-2a F10T5 демонстрировал превосходное высвобождение цитоплазматической мРНК за счет усиленного разрушения эндосомальных мембран, о чем свидетельствует диффузная флуоресценция кальцеина. Проточная цитометрия подтвердила предсказанную нейронами доставку (8,8% нейронов GFP+ против 1,28% с SM102) у мышей с функциональной проверкой на трансгенных моделях Ai14, где F10T5, нагруженный мРНК Cre, индуцировал экспрессию tdTomato в нейронах и глиальных клетках. Оценка безопасности показала нормальные печеночные/почечные биомаркеры и отсутствие гистопатологических отклонений. Конструкция ядра THF и ацеталевого хвоста синергетически оптимизирует лимфатический транспорт, проникновение в мозг и биоразлагаемость, позиционируя F10T5 как преобразующую платформу для терапии на основе мРНК, направленной на нейродегенеративные заболевания.
Оригинал на английском
F10T5 is a tetrahedral tetrahydrofuran (THF)-derived lipid nanoparticle (LNP) engineered with four acid-labile acetal tails, designed for efficient mRNA delivery to the central nervous system. This lipid features a mono-THF core conjugated with branched hydrophobic chains that balance lipophilicity (LogD ≈11) and endosomal escape capability. Preclinical studies demonstrated F10T5 LNPs bypass the blood-brain barrier via meningeal lymphatic vessels (MLVs) after subcutaneous neck injection, showing 40-fold higher brain luciferase expression than FDA-approved SM102 LNPs. Cryo-EM revealed spherical nanoparticles (~170 nm diameter) with 91.9% mRNA encapsulation. In Neuro-2a cells, F10T5 exhibited superior cytoplasmic mRNA release through enhanced endosomal membrane disruption, evidenced by diffuse calcein fluorescence. Flow cytometry confirmed neuron-predicted delivery (8.8% GFP+ neurons vs 1.28% with SM102) in mice, with functional validation in Ai14 transgenic models where Cre mRNA-loaded F10T5 induced tdTomato expression in neurons and glial cells. Safety assessments showed normal hepatic/renal biomarkers and no histopathological abnormalities. The THF core and acetal tail design synergistically optimize lymphatic trafficking, brain penetration, and biodegradability, positioning F10T5 as a transformative platform for mRNA-based therapies targeting neurodegenerative diseases.
Химические свойства
- Брутто-формула
- C₆₆H₁₃₄O₉N₂
- Мол. масса
- 1099.80 г/моль
- SMILES
- CCCCCCOC(C)OCCCCCCN(CCCCCCOC(C)OCCCCCC)C[C@H]1CC[C@@H](CN(CCCCCCOC(C)OCCCCCC)CCCCCCOC(C)OCCCCCC)O1
- Синонимы
- Lipid-F10T5
3D-структура молекулы
Вращайте мышью · Колесо — масштаб
Хранение и физические свойства
- Условия хранения
- 1 года -20°C
Безопасность и документация
Только для научно-исследовательского применения. Не предназначено для использования у пациентов или в качестве лекарственного средства.