6Ac1-C12

Биологическая активность

6Ac1-C12 представляет собой разлагаемый ионизируемый катионный липид с эфирным ядром, предназначенный для доставки мРНК и имеющий уникальное ядро ​​из гексакрилатного эфира («6Ac1»), конъюгированное с шестью цепями N-метилдодециламина («C12») посредством присоединения по Михаэлю без растворителя. Такая разветвленная архитектура обеспечивает оптимальную инкапсуляцию мРНК и обеспечивает исключительную стабильность, поддерживая постоянный размер частиц ~100 нм в течение более 30 дней при температуре 4°C, что имеет решающее значение для хранения в холодовой цепи. Благодаря pKa ≈ 6,0 он способствует pH-зависимому выходу эндосом из эндосом за счет слияния мембран (увеличение сигнала FRET на 80% при pH 5,5) и эффективного высвобождения цитоплазматической мРНК. Его состав обеспечивает точное нацеливание на органы: в обычных четырехкомпонентных ЛНЧ 98% экспрессии мРНК в печени происходит после внутривенного введения, главным образом в эндотелиальных клетках (эффективность трансфекции 60%). Удаление холестерина обеспечивает специфическое накопление и трансляцию в легких с помощью трехкомпонентных составов, преодолевая историческое нецелевое воздействие на печень. Липид демонстрирует незначительную цитотоксичность in vitro (>85% жизнеспособности клеток) и не оказывает значительного повреждения органов in vivo (уровни АЛТ/АСТ/АМК/CREA сравнимы с контрольными уровнями PBS). Его разлагаемое эфирное ядро ​​гидролизуется на более мелкие метаболиты, повышая биосовместимость. Модульная совместимость с катионными липидами DOTAP/DDAB расширяет возможности применения для нацеливания на легкие или селезенку, делая 6Ac1-C12 универсальной платформой для органоселективной терапии мРНК.