Base editing: точечная коррекция мутаций без двойных разрывов ДНК

Base editing — технология, разработанная лабораторией Дэвида Лиу в Гарварде, позволяет точечно заменять одну букву ДНК на другую (A→G, C→T) без разрыва двойной спирали. Это значительно безопаснее классического CRISPR-Cas9.

Принцип работы

Base editor состоит из:

• Cas9-никеза или dead-Cas9 — для таргетинга, но без разреза двух цепей;
• Дезаминаза — фермент, изменяющий одну букву (цитидин-дезаминаза для C→T, аденин-дезаминаза для A→G);
• gRNA — для точного позиционирования.

VERVE-101 — первый клинический успех

Verve Therapeutics завершили первую фазу испытаний VERVE-101 — base editor с in vivo доставкой через LNP, выключающий ген PCSK9 в печени для лечения семейной гиперхолестеринемии. У пациентов зафиксировано:

• Снижение уровня LDL-холестерина на 49–55%;
• Эффект стабилен в течение 1 года после однократного введения;
• Профиль безопасности сопоставим с инклусирамом и эволокумабом.

Конкурирующие технологии

Prime editing от Prime Medicine — позволяет любые замены, вставки и делеции до 80 пар оснований. Технологически сложнее, но универсальнее.

RNA editing от Wave Life Sciences — редактирование РНК с помощью ADAR-ферментов. Эффект транзиентный, но безопаснее для соматических клеток.

Доставка in vivo

Главный технологический вызов — доставка base editor в нужную ткань. Для печени и крови применяют LNP с ионизируемыми липидами (SM-102, ALC-0315). Для других тканей — лёгкие, почки, ЦНС — разрабатываются специализированные таргетированные LNP.

Соответствующие липиды для in vivo доставки представлены в нашем разделе ионизируемых липидов.