PROTAC против WDR5: деградация «охранника» MYC-онкогена

MYC — онкоген, сверхэкспрессированный в >70% злокачественных опухолей. Десятилетия попыток создать прямой ингибитор MYC провалились: белок не имеет «druggable» кармана. Но его «охранник» — WD-repeat domain-containing protein 5 (WDR5) — оказался уязвим для деградаторов.

Почему WDR5, а не сам MYC

WDR5 — скаффолдный белок комплекса COMPASS (KMT2A/MLL1-содержащий H3K4-метилтрансферазный комплекс). Он стабилизирует активный транскрипционный комплекс MYC через прямое белок-белковое взаимодействие с WIN-мотивом MYC (Trp-Ile-Asn). Без WDR5 MYC-зависимая активация генов рибосомного биогенеза и репликации ДНК снижается на 60–80%. WDR5 имеет чёткий «WBM-карман» (WIN-binding module) с объёмом ~450 Ų — достаточным для малых молекул и линкеров PROTAC.

Первые WDR5-деградаторы: данные 2025–2026

В 2025 году группа Vanderbilt описала WDR5 PROTAC WBC-260: WBM-байндер + линкер (PEG₄) + помалидомид (CRBN E3 лигаза). DC₅₀ = 4.2 нМ в клетках PANC-1 (рак поджелудочной железы), D_max = 98% при 100 нМ. Деградация специфична: WDR5 убиквитинируется и разрушается протеасомой в течение 4 часов после добавления соединения.

Параллельно команда из Genentech опубликовала VHL-рекрутирующий аналог (GNE-WDR5-V1): DC₅₀ = 8.7 нМ в MYC-амплифицированных клетках рака молочной железы. Принципиальное отличие от CRBN-рекрутирования: VHL-деградаторы активнее при низкой экспрессии IKZF1/3, которая коррелирует с «церебральным» фенотипом. Для первичного скрининга важно тестировать обе ветви E3 привлечения.

Механизм «hook effect» и как его преодолеть

Классическая проблема PROTAC — «hook effect»: при концентрациях >100–1000 нМ эффективность деградации снижается из-за насыщения трёхкомпонентного комплекса (POI : PROTAC : E3). WDR5-деградаторы особенно подвержены этому из-за высокой аффинности WBM-байндера (Kd ≈ 0.3 нМ). Решение 2026: «cooperative PROTAC» с бивалентным байндером WDR5 — молекула формирует термостабильный тернарный комплекс ΔΔG = –3.2 ккал/моль, что сдвигает hook effect к концентрациям >10 мкМ.

Антипролиферативная активность и статус клинического кандидата

WDR5-деградаторы показывают GI₅₀ = 15–45 нМ в панели из 25 MYC-зависимых клеточных линий (нейробластома, колоректальный рак, ДМНКЛ). Для сравнения: WDR5-ингибиторы без деградаторной функции требуют 10–100-кратно большей концентрации для сопоставимого эффекта. Первый клинический кандидат — ARVN-WDR5 (Arvinas + Pfizer) — вошёл в IND-исследование Q1 2026, целевые показания: NUT-карцинома и MYCN-амплифицированная нейробластома.

Оптимизация линкера: длина и состав

Для WDR5-CRBN PROTAC оптимальный линкер — PEG₄–PEG₂ с общей длиной 18–22 Å. Более длинные линкеры (PEG₆+) снижают DC₅₀ в 3–5 раз; жёсткие алкильные линкеры снижают растворимость (LogS < –5). Ключевая метрика при оптимизации: Dmax при 100 нМ (целевое значение >90%) и кинетика деградации ktotal = kdeg/(1 + [PROTAC]/KD,POI). Мониторинг — иммуноблот с анти-WDR5 антителом (Cell Signaling, #13105) через 4, 8, 24 часа после обработки.

Реагенты для синтеза и тестирования PROTAC-молекул — в каталоге: N-Me-L-Ala-maytansinol как референс-линкерный компонент, весь раздел ADC/PROTAC реагентов.

Запросить реагенты для PROTAC-синтеза → contacts.html