PROTAC препараты: первые молекулы выходят на регистрационные испытания

PROTAC (Proteolysis Targeting Chimera) — технология бифункциональных молекул, которые «отправляют» патологические белки на деградацию в протеасомах вместо классического блокирования их активности. После 20 лет лабораторных разработок индустрия вошла в фазу масштабных клинических испытаний.

Ведущие кандидаты

ARV-471 (vepdegestrant) от Arvinas и Pfizer — деградатор рецептора эстрогена (ER) для лечения метастатического HR+ HER2- рака молочной железы. Третья фаза испытаний VERITAC-2 завершена в начале 2026 года, результаты ожидаются в Q2.

NX-2127 от Nurix Therapeutics — двойной деградатор BTK и IKZF, для лечения хронического лимфолейкоза с резистентностью к классическим BTK-ингибиторам.

KT-474 от Kymera Therapeutics — деградатор IRAK4 для лечения хронических воспалительных заболеваний (гидраденит, атопический дерматит).

Преимущества подхода

• «Каталитический» механизм — одна молекула PROTAC деградирует множество молекул мишени;
• Возможность нацеливания на «недрюгабельные» белки без классических активных центров;
• Преодоление резистентности через альтернативный механизм действия.

Структура PROTAC-молекулы

Типичный PROTAC состоит из трёх частей: лиганд таргета, линкер (часто PEG-цепочка длиной 4–10 атомов), лиганд E3-лигазы (чаще всего VHL или цереблон). Оптимизация линкера — критический этап разработки.

Соответствующие строительные блоки (PEG-линкеры с разной длиной, click-chemistry реагенты, лиганды E3) собраны в разделе ADC-линкеров — многие из них применимы и для PROTAC-синтеза.

Молекулярные клеи

Параллельно с PROTAC развивается смежная технология — молекулярные клеи (molecular glues). Они меньше по размеру, лучше проникают через мембраны, но требуют более сложного дизайна. Известные представители — леналидомид и помалидомид, переориентированные с миеломы на новые мишени (GSPT1, IKZF1/3).