Ингибиторы KRAS G12D в клинике 2026: от «неприступной» мишени к наномолярным кандидатам

Мутация KRAS G12D — самая частая онкогенная замена KRAS (около 33% всех KRAS-мутаций, доминирует при раке поджелудочной железы, колоректальном и лёгочном раке). В отличие от G12C, у G12D нет реактивноспособного цистеина для ковалентного «якоря», поэтому мишень десятилетиями считалась undruggable. В 2025–2026 годах ситуация изменилась.

Почему G12D сложнее, чем G12C

Одобренные соторасиб (AMG-510) и адаграсиб (MRTX849) ковалентно связывают Cys12 в switch-II кармане в неактивном GDP-состоянии. У G12D вместо цистеина — аспартат, лишённый нуклеофильности. Кроме того, G12D сохраняет более высокую GTP-загрузку и внутреннюю GTPase-активность, а значит проводит больше времени в «активной» ON-конформации, где switch-II карман закрыт. Разработчикам пришлось искать нековалентные обратимые байндеры с субнаномолярной аффинностью, удерживающиеся в кармане без образования ковалентной связи.

MRTX1133: первый нековалентный KRAS G12D-ингибитор в клинике

MRTX1133 (Mirati/BMS, MW 600.6) — оптимизированный нековалентный ингибитор с Kd в пикомолярном диапазоне и клеточным IC50 около 2 нМ в линиях с G12D (AsPC-1, GP2d). Ключевая проблема — фармакокинетика: молекула требует внутривенного или частого перорального дозирования из-за метаболической нестабильности. В доклинике MRTX1133 вызывал регрессию ксенографтов рака поджелудочной железы при дозе 30 мг/кг дважды в день. Первые данные фазы I (2026) показывают контроль заболевания у большинства пациентов с PDAC при управляемой токсичности (тошнота, сыпь, диарея).

Золдонрасиб (RMC-9805) и «tri-complex» подход

Компания Revolution Medicines пошла другим путём: RMC-9805 (золдонрасиб, MW 1168) — пероральный ковалентный ингибитор, атакующий именно ON-состояние G12D через формирование трёхкомпонентного комплекса с циклофилином A (tri-complex). Это принципиально новый механизм: молекула-«клей» рекрутирует внутриклеточный шаперон, создавая новую поверхность, которая связывает и инактивирует активный KRAS G12D. В фазе I у пациентов с PDAC зарегистрированы объективные ответы, а поскольку мишень — активная форма, ингибитор перекрывает основную сигнальную нагрузку онкогена.

Деградеры: ASP3082 удаляет белок целиком

Ещё одна стратегия — не ингибировать, а деградировать. ASP3082 (сетидеграсиб, Astellas, MW 1117) — первый в классе KRAS G12D-селективный деградер (PROTAC-подобная бифункциональная молекула, рекрутирующая E3-лигазу). Вместо блокирования активного центра он маркирует мутантный KRAS для протеасомной деградации, что даёт длительное подавление сигналинга и потенциально обходит резистентность за счёт «событийной» фармакологии (event-driven), а не занятости мишени (occupancy-driven). Ранние данные показывают дозозависимую деградацию KRAS G12D в опухолевых биоптатах.

Сравнительная таблица подходов

Кратко: MRTX849 (адаграсиб) и соторасиб — только G12C, ковалентные, одобрены. MRTX1133 — G12D, нековалентный обратимый, IC50 ~2 нМ, фаза I. Золдонрасиб — G12D, ковалентный tri-complex по ON-состоянию, пероральный. ASP3082 — G12D-деградер, event-driven. Дивара­сиб (divarasib, MW 622) — G12C следующего поколения с улучшенной селективностью, показывает более высокую частоту ответов в комбинациях. Общий тренд 2026: переход от «одна мутация — один препарат» к пан-KRAS и мультиселективным (G12D/G12V/G12C) кандидатам.

Резистентность и комбинации

Как и для G12C, монотерапия G12D-ингибиторами упирается в приобретённую резистентность: вторичные мутации KRAS, реактивацию RTK-RAS-MAPK через EGFR/HER2/SHP2, амплификацию KRAS. Рациональные комбинации: KRAS G12D-ингибитор + SHP2-ингибитор (снятие обратной связи через рецепторные тирозинкиназы), + анти-EGFR при колоректальном раке, + ингибитор mTOR/AKT. Для лабораторной валидации таких комбинаций нужны эталонные ингибиторы киназ и SHP2.

Референс-соединения для исследований RAS-сигналинга доступны в каталоге: MRTX1133, RMC-9805 (золдонрасиб), ASP3082 (сетидеграсиб), адаграсиб, а также весь раздел ингибиторов киназ.

Запросить реагент → /contacts.html