GalNAc-siRNA: пятое одобрение FDA подтверждает зрелость платформы

Пять одобренных препаратов Alnylam и Novartis на GalNAc-siRNA платформе показывают, как химическая конъюгация может полностью решить задачу таргетинга.

N-Acetylgalactosamine (GalNAc) — лиганд, специфически распознаваемый асиалогликопротеиновым рецептором (ASGPR) на гепатоцитах. Конъюгация siRNA с триантенным GalNAc обеспечивает доставку именно в клетки печени с эффективностью >90% — без липосом, без вирусов, без сложной формуляции.

Одобренные препараты

Givosiran (Givlaari, 2019) — острая печёночная порфирия (ALAS1);
Lumasiran (Oxlumo, 2020) — первичная гипероксалурия 1 типа (HAO1);
Inclisiran (Leqvio, 2021) — гиперхолестеринемия (PCSK9);
Vutrisiran (Amvuttra, 2022) — ATTR-амилоидоз (TTR);
Nedosiran (Rivfloza, 2023) — первичная гипероксалурия (LDHA).

Принцип GalNAc-конъюгации

Триантенный GalNAc-кластер крепится к 3'-концу sense-цепи siRNA через ПЭГ-линкер. После подкожной инъекции конъюгат быстро распределяется в гепатоциты через ASGPR, проникает в эндосому, и затем siRNA высвобождается в цитоплазму, где включается в RISC-комплекс.

Дюрабельность эффекта

Главный «вау-эффект» платформы — длительность действия после одной дозы:

Inclisiran: подкожная инъекция 2 раза в год → стойкое снижение LDL-холестерина на 50%;
Vutrisiran: 1 инъекция в 3 месяца;
Givosiran: ежемесячно.

Расширение за пределы печени

GalNAc-конъюгация — это «триумф» химии. Сейчас идёт активная работа над конъюгацией siRNA с другими лигандами для других тканей:

Anti-Asialo-GM1 → NK-клетки;
Mannose-6-phosphate → почки;
RGD-пептиды → опухоли;
Lipid-conjugated → мышцы (Wave Life Sciences).

Соответствующие GalNAc-блоки и лиганды доступны в нашем разделе GalNAc-молекул.

Российский контекст

В России Inclisiran (Leqvio) зарегистрирован и доступен по льготным программам для пациентов высокого риска. Остальные GalNAc-препараты на стадии регистрационных процедур.