Эпигенетическое праймирование Т-клеток ингибиторами BET бромодоменов

Эпигенетика — следующий рубеж улучшения CAR-T продуктов. Не модифицируя ДНК, можно перепрограммировать функциональное состояние Т-клеток.

BET-бромодомены и Т-клетки

BRD4 — основной BET-белок, регулирующий транскрипцию эффекторных программ Т-клеток. Хроническая активация BRD4 коррелирует с истощением (exhaustion).

Подход

Краткая (12–24 ч) инкубация CAR-T с JQ1 или (+)-JQ1 перед инфузией:

• Снижает экспрессию TOX, PD-1, TIM-3;
• Повышает CD27+CD45RA+ memory-фенотип;
• Увеличивает персистенцию в 2,4 раза в мышиных моделях.

Что в клинике

Дерматологические и онкологические применения BET-ингибиторов (Pelabresib, OTX-015) идут полным ходом. Доклиническая работа по CAR-T-priming — в фазе INDcanvas.

JQ1, OTX-015, GSK2820151 — в нашем разделе эпигенетических ингибиторов.