CAR-макрофаги: иммунотерапия для солидных опухолей

CAR-T клетки революционизировали лечение гематологических опухолей, но при солидном раке их эффективность ограничена. Главная причина — Т-клетки не проникают через стромальный барьер. CAR-макрофаги (CAR-M) предложены как альтернатива: макрофаги естественно мигрируют в опухоль.

Carisma CT-0508

Carisma Therapeutics разработала CT-0508 — анти-HER2 CAR-макрофаги для лечения HER2-положительных солидных опухолей (рак молочной железы, желудка, лёгкого). После доклинических успехов компания запустила вторую фазу испытаний.

Преимущества CAR-M

• Миграция в опухоль — макрофаги привлекаются хемокинами опухоли, в отличие от Т-клеток;
• Фагоцитоз — CAR-M «съедают» опухолевые клетки целиком, разрушая иммуносупрессивную микросреду;
• Перепрограммирование TME — M2-макрофаги (опухоль-поддерживающие) превращаются в M1 (опухоль-разрушающие);
• Активация Т-клеток — фагоцитированные опухолевые антигены презентируются Т-лимфоцитам через MHC, запуская вторичный иммунный ответ.

Технологические вызовы

Макрофаги хуже трансдуцируются вирусами, чем Т-клетки. Carisma решает это через адено-Ad5f35 векторы. Альтернативы — mRNA-трансфекция через LNP или электропорация. Также критична поддержка M1-фенотипа после трансдукции — требуются специфические активаторы (IFN-γ, LPS-аналоги, агонисты TLR).

In vivo CAR-M

Следующий шаг — доставка CAR-mRNA напрямую в макрофаги пациента с помощью таргетированных LNP. Carisma в партнёрстве с Moderna разрабатывает LNP с поверхностной декорацией маннозой (распознаваемой CD206-рецептором макрофагов).

В нашем каталоге ионизируемых липидов представлены формуляции, оптимизированные для адресной доставки в моноциты и макрофаги.

Перспективы

Помимо онкологии, CAR-M активно изучаются для:

• Хронических вирусных инфекций (HBV, HIV-резервуары);
• Фиброза (печень, лёгкие);
• Атеросклероза (макрофаги в бляшках).